Polimorfismos y su relación con obesidad

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OBESIDAD El exceso de peso y grasa corporal es un factor de riesgo para el desarrollo de otras enfermedades  más complejas como DMT2, cardiovasculares o algunos tipos de cánceres (Henri M., 2014).  La prevalencia en el mundo es crítica: 1900 millones de adultos la padecen  y el 13% tiene algún grado de obesidad (WHO, 2017). Las causas principales se atribuyen al cambio del comportamiento alimentario y poca actividad física.  Sin embargo en los últimos años se han preguntado si ¿El porcentaje de grasa del individuo tendrá algún factor genético? (Yang Q., 2017)

Polimorfismo

El ser humano comparte con sus semejantes el 99% de la secuencia genetica , el 0.1% que es diferente determina las diferencias que nos caracterizan como individuos, por ejemplo: color de cabello, altura, color de ojos, entre otras caracteristicas de índole metabólicas lo cual puede contibuir al desarrollo o prevención de una enfermedad. Esta diferencia entre humanos se denomina polimorfismo.

Un polimorfismo es el cambio que ocurre en una de las bases nitrogenadas en la secuencia del DNA (Przeliorz-Pyszczek A., 2017), una base (G-C; A-T) se sustituye por otra la cual no normalmente no se consideraba, después de esto se crean ARNm totalmente diferente. Por ende la secuencia de aminoácidos propios de la cadena proteínica se modificaran tanto en su función como en su estructura dando como resultado producto diferente (Fawcett K., 2010) de la expresión genética original.

Las variaciones en la secuencia en el DNA pueden actuar tanto positiva como negativamente; por ejemplo estos cambios pueden inducir al aumento del riesgo de algunas enfermedades metabólicas (Przeliorz-Pyszczek A., 2017) , influenciar la actividad entre nutrientes, así como sus objetivos moleculares, con lo cual se atribuye a la diferentes respuestas que cada individuo tiene a su dieta (Chmurzynska A., 2017). Por otra aparte, se sabe que la distribución del tejido graso y el peso son regulados por genes como ADRB3 (receptor adrenérgico beta 3), CNR1 ( gen receptor canabinoide) y FTO (gen asociado a obesidad) (Kolackov K., 2010).

FTO, el gen de la obesidad.

En 1999 se identificó por primera vez el gen FTO (fat mass and obesity-associated gene) en ratones mutados y en 2007 Fraylin y col. En su estudio relacionó la presencia del polimorfismo en casos de obesidad por IMC en individuos seguidos desde la niñez hasta la edad adulta  (Frayling T.M., 2007); en estudios siguiente se encontró que polimorfismos de nucleótido único (SNP) dentro de este gen, FTO, explican diferencias de peso de hasta 3Kg (Henri M., 2014) y se volvió a observar la asociación de mismo con el índice de masa corporal, IMC, asi como con el riesgo de padecer sobrepeso u obesidad se ha confirmado en múltiples poblaciones (Fawcett K., 2010) años más tarde.

FTO gen está localizado en el cromosoma 16q12.2 (Yang Q., 2017) esto es en el brazo largo del cromosoma 16 en la posición 12.2 y que tiene 9 exones ocupa 400kb de area (Przeliorz-Pyszczek A., 2017) es importante señalar que todos los polimorfismos encontrados se encuentran en el primer intrón (región de transcripción primaria) no codificable del gen (Chmurzynska A., 2017). De acuerdo a Przeliorz-Pyszczek y col. Existen 19 polimorfismos de FTO asociados a la suceptibilidad obesógena entre ellos se encuentran rs1121980, rs9939973,rs7193144,rs9940128, rs8050136 y rs9939506, todos ellos muestran la asociación más fuerte hacia el tejido adiposo y un índice de grasa corporal mayor.  

¿Cómo es que un polimorfismo se relaciona con obesidad?

De acuerdo a Yang Q. el rol biológico de FTO es el siguiente: Codifica para Fe(II) y 2-oxoglutarato (enzima catalizadora) dependiente de DNA de una sola hebra para N⁶-metiladenosina (m6A) y  N3-metil-rU  m3U (Yang Q., 2017) modificaciones del mRNA  que son partícipes en procesos fisiológicos humanos, que van desde la modulación de la espermatogénesis, la respuesta al choque térmico, el control de la homeostasis de las células T hasta la proliferación y diferenciación de células madre( Shen H 2020).

Entonces se puede determinar, FTO tiene su mayor expresión en el sistema nervioso central, así como en el hipotálamo, por lo cual se sugiere que por una parte tiene un impacto en la elección de alimentos, y sobre todo la regulación de apetito (Przeliorz-Pyszczek A., 2017) en modelos con ratones se ha visto que la expresión de FTo es regulada cuando ellos sufren deprivación de comida y estos se asocian más señales relacionadas con la ingesta de energía en lugar de alimento como recompensa (Chmurzynska A., 2017).

Por lo que otros autores  sugieren que la dieta determina la disponibilidad de los aminoácidos que FTO necesita para metilar y expresarse, por lo tanto concluyen que dieta está cercanamente asociada por la actividad enzimatica partícipe en ella (Przeliorz-Pyszczek A., 2017).

“Una asociación no necesariamente significa causa”. 

– Katherine A. Fawcett

¿Y si tengo el gen?

Barroso I, en el 2010 señalaba que no tener tanto el gen FTO, como alguna de las variaciones de SPNs, podría ser un factor protector de obesidad (Fawcett K., 2010) sin embargo al seguir a lo largo de la historia  hasta 450 millones de años atrás (Yang Q., 2017) se observa que el gen y sus polimorfismos están presentes en todas las poblaciones del mundo, que del 20% al 40% de la población mundial puede tener dicho gen (Chmurzynska A., 2017) ya sea expresado o no.

Estudios como el de Li et al, han demostrado que con actividad física y buenos hábitos de salud se tiene un 40% de probabilidad de reducir la predisposición genética a la obesidad. Estas modificaciones protectoras se ven reflejadas en el estudio de KoiKe S. donde observo que los adolescentes podían incrementar su IMC cuando la dieta era alta en grasa y azúcar, pero disminuía cuando estos portadores de rs9939 modificaban su estilo de vida y alimentación (Koike S., 2018).

Un individuo con polimorfismo de obesidad, expuesto en un ambiente obesogénico.

Si bien el polimorfismo contribuye a la variación de la grasa corporal, la ingesta de gasas puede modificar el efecto que el genotipo tiene sobre el mismo. En diferentes estudios en humanos que se llevaron a cabo entre el 2008, y el 2014, se estudió que en población caucásica rs9939609 y FTO tenían un sobreexpresión en niños (Hakanen et al., 2009) cuando su dieta era alta en grasa; así como en el estudio de Brunkwall et al. En el 2013, donde los portadores de doble alelo AA consumían mayores raciones de alimento altamente calórico, en población afroamericana, y asiática se reportó una  asociación entre FTO SPN rs9939609 y un IMC elevado así como la ingesta de productos de alta densidad calórica. (Chmurzynska A., 2017).  

Es discutido que los alimentos que consumen los individuos sea el que tengan a su disponibilidad, así como los que los factores económico, culturales y políticos interactúen con los mismo (Debasis B, 2007) para determinar la dieta de una persona.

Conclusión

Casi la mitad de la población mundial tiene en su DNA un alelo susceptible a obesidad, si bien la genética es un factor que influencian el desarrollo de la enfermedad, la presencia de FTOs, SPNs y modificaciones son expresiones individuales y por más presentes no serán excusas para permitir prácticas de riesgo que potencien la presencia de la enfermedad.

Por otra parte, su identificación también sirven para establecer biomarcadores viables para identificar targets potenciales de terapia en el futuro.  Algunas de ellas podrían sugerir la implicación de aminoácidos provenientes de la dieta, que pudieran facilitar o evitar la expresión génica. En otras palabras un tratamiento según el genoma el tratamiento.

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Corazón sano, corazón contento.

MCNH. Yolitzin Cecilia Hernández.

Corazón Sano, Corazón Contento 

Bibliografía

Chmurzynska A., M. M. (2017). Genetics of fat intake in the determination of body mass. Nutrition Research Reviews, 106-117.

Debasis B, P. H. (2007). Obesity Epidemiology, Pathophysiology, and prevention. (Primera ed.). Boca Ratón, FL: CRC Press.

Fawcett K., B. I. (2010). The genetics of obesity:FTO leads the way. Trends in Genetic, 266-274.

Frayling T.M., e. a. (2007). A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obessity. Science, 889-894.

Henri M., e. a. (2014). Variation in the obesity risk gene FTO determines the postprandial cerebral processing food stimuli in the prefrontal cortex. MOLECULAR METABOLISM, 109–113.

Koike S., e. a. (2018). Fat mass and obesity- associated (FTO) rs9939609 polimorphism modifies the relationship between body mass index and affective symptoms throgh the life. translational Psychiatry 2018, 8;62.

Kolackov K., e. a. (2010). The influence of FTO gene polymorphisms on the obesity suscebility. Endokrynol Otylosé, 101-107.

Przeliorz-Pyszczek A., e. a. (2017). THE ROLE OF MACRONUTRIENT INTAKE IN REDUCING THE RISK OF OBESITY AND OVERWEIGHT AMONG CARRIERS OF DIFFERENT POLYMORPHISMS OF FTO GENE. 5-13.

WHO. (29 de agosto de 2017). World Health Organization. Obtenido de http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/

Yang Q., e. a. (2017). Complex Relationship between Obesity and the Fat Mass and Obesity Locus. International Journal of Biological Sciences, 615-629.

Zhou Y, Hambly BD, McLachlan CS. FTO associations with obesity and telomere length. J Biomed Sci. 2017 Sep 1;24(1):65. doi: 10.1186/s12929-017-0372-6. PMID: 28859657; PMCID: PMC5580219.

Wang JY, Chen LJ, Qiang P. The Potential Role of N6-Methyladenosine (m6A) Demethylase Fat Mass and Obesity-Associated Gene (FTO) in Human Cancers. Onco Targets Ther. 2020 Dec 15;13:12845-12856. doi: 10.2147/OTT.S283417.

Jiang X, Liu B, Nie Z, Duan L, Xiong Q, Jin Z, Yang C, Chen Y. The role of m6A modification in the biological functions and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2021 Feb 21;6(1):74. doi: 10.1038/s41392-020-00450-x.

Shen, H., Lan, Y., Zhao, Y. et al. The emerging roles of N6-methyladenosine RNA methylation in human cancers. Biomark Res 8, 24 (2020). https://doi.org/10.1186/s40364-020-00203-6

González-Rojas, Andrea, Becerra-Muñoz, Sandra, Bascuñán-Muñoz, César, Rojas-Rojas, Gabriel, Márquez-Andrade, José Luis, & Pacheco-Valles, Alejandro. (2018). Polimorfismo rs17817449 del Gen FTO y su Influencia en Variables Antropométricas de Jóvenes Chilenos. International Journal of Morphology, 36(4), 1280-1284. https://dx.doi.org/10.4067/S0717-95022018000401280